Două reţele de gene sunt exprimate anormal în creierele persoanelor cu autism, conform unui studiu publicat în revista Nature.
Analizând ţesut cortical recoltat postmortem de la pacienţi, cercetătorii au descoperit că genele implicate în conectivitatea neuronală tind să fie exprimate la niveluri mai scăzute în creierele subiecţilor cu autism în comparaţie cu cele din grupul de control, iar genele legate de sistemului imunitar, la niveluri mai înalte.
Autismul este recunoscut pentru diversitatea simptomelor sale şi a genelor care l-ar putea cauza. „[Dar] există o consecvenţă remarcabilă a modificărilor moleculare care au loc în creier“, observă conducătorul studiului Daniel Geschwind, profesor de neurologie, psihiatrie şi genetică umană la Universitatea din California, Los Angeles.
Studiul a scos la lumină câteva descoperiri neaşteptate. De exemplu, lobul frontal şi cel temporal al indivizilor din grupul de control sănătoşi manifestă diferenţe semnificative în expresia genică, diferenţe ce reflectă şi funcţiile lor distincte. Dar, în creierele subiecţilor cu autism, „acele diferenţe sunt în esenţă şterse“, spune Geschwind. Multe dintre aceste gene sunt exprimate în timpul dezvoltării embrionare, spune acesta, sugerând că traiectoria anormală a dezvoltării creierului la subiecţii cu autism începe timpuriu.
„Acest lucru nu a mai fost raportat până acum – este cu siguranţă o contribuţie originală şi un progres“, observă John Allman, profesor de neurobiologie la Institutul Tehnologic din California (Caltech), care nu a fost implicat în studiu.
O altă descoperire majoră, A2BP1, una dintre genele exprimate la niveluri scăzute în creierele cu autism, duce la transcrierea anormală a unei serii de alte gene în aceste creiere – creând, potenţial, probleme care contribuie la autism. „S-ar putea ca aici să se petreacă de fapt acţiunea“, spune Allman.
Module marcante
În ultimii ani, cercetătorii s-au aplecat asupra bazelor genetice ale autismului şi ale altor dereglări în dezvoltare. Dar cercetările legate de următorul pas biologic – modurile complexe în care ADN-ul se transformă în ARN şi apoi în proteine – sunt rare.
Cu câţiva ani în urmă, echipa lui Geschwind a identificat peste douăzeci de reţele de gene care tind să transcrie ADN-ul în ARN simultan. Fiecare reţea, sau „modul“, cuprinde gene implicate în sarcini similare, precum acelea care marchează anumite tipuri de celule sau care menţin conexiunile neuronale legate de mesagerul chimic glutamat.
În noul studiu, cercetătorii au căutat reţele similare în creierele obţinute postmortem de la 19 indivizi cu autism şi 17 indivizi de control, din băncile de ţesut supravegheate de Autism Tissue Program. Cercetătorii s-au concentrat asupra ţesutului cortical, stratul extern al creierului cu importanţă în planificare şi învăţare.
Ei au identificat 18 module de gene exprimate împreună în cortex, dintre care unele se modifică în funcţie de vârsta sau sexul eşantioanelor. După cum au arătat în articolul precizat mai sus, două module diferă în mod semnificativ în grupul celor cu autism faţă de grupul de control.
Primul, denumit M12, cuprinde 209 gene exprimate la niveluri mai scăzute în creierele persoanelor cu autism decât în cele de control. Acesta include atât gene legate de sinapsă – joncţiunea dintre neuroni – cât şi gene implicate în ramificarea neuronală şi în deplasarea neurotransmiţătorilor.
Al doilea modul, M16, cuprinde 235 de gene exprimate la niveluri mai înalte în creierele cu autism decât în cele de control. Lista include gene legate de celulele în formă de stea numite astrocite şi de microgliile activate – un ansamblu de celule imunitare implicate în autism şi în alte tulburări psihiatrice.
Toate aceste descoperiri s-au menţinut într-un eşantion-copie de nouă creiere cu autism şi cinci de control.
Diferenţe clare: În creierele cu autism, sute de gene sunt exprimate la niveluri mai înalte (roşu) sau mai scăzute (verde) în comparaţie cu acelea de control.
Cercetătorii s-au concentrat, de asemenea, asupra uneia dintre genele din M12, A2BP1, care mai fusese studiata în autism.
Unele porţiuni de ADN pot fi transcrise sau „îmbinate“ în diverse moduri, care pot avea efecte semnificative asupra funcţiei proteinei. A2BP1 ajută celulele să editeze corect ARN-ul. Prin secvenţierea profundă a ARN, studiul a dezvăluit că, în creierele subiecţilor cu autism, A2BP1 este exprimată la niveluri mai scăzute decât în mod normal, alterând editarea mai multor altor gene. Una dintre ţintele ei, în mod remarcabil, este GRIN1, o genă care codifică o parte din receptorul pentru NMDA (N-methyl-D-aspartate). Această proteină este crucială pentru învăţare, care este adesea deteriorată la indivizii cu autism. „Este o lovitură la ţintă“, spune Allman.
Chestiuni privitoare la dezvoltare
Identificarea acestor căi moleculare comune este de bun augur pentru abordările terapeutice ale autismului, observă Jon McClellan, profesor de psihiatrie şi ştiinţe comportamentale la Universitatea Washington din Seattle.
„Scopul întregului studiu este să încercăm să obţinem tratamente mai specifice“, spune McClellan. „Dacă găseşti o cale neurobiologică comună, atunci există speranţa că nu va conta care anume este cauza, fiindcă tratamentele care să corecteze acea cale vor funcţiona oricum.“
Totuşi, este dificil să se discearnă dacă sutele de diferenţe în expresia genelor sunt semne distinctive ale cauzelor autismului sau consecinţe ale traiului cu această tulburare. „Este ca oricare sistem mare şi complicat. Dacă se întâmplă ceva de timpuriu, efectele din aval pot să se propage peste tot“, spune McClellan.
Pentru a aborda această chestiune de temporizare, cercetătorii s-au interesat care dintre genele exprimate anormal au fost identificate în studii genetice ale autismului. Au descoperit că modulul M12 este îmbogăţit în mod semnificativ cu gene candidate la autism – precum APBA2,CNTNAP2 şi SLC25A12 – pe când modulul M16 nu este.
Acest fapt sugerează că diferenţele de expresie din M12 decurg din variaţii ale ADN-ului moştenit, pe când cele din M16 sunt cauzate de modificări ivite după naştere. Geschwind îşi exprimă suspiciunea că problemele moştenite ale genelor legate de sinapse determină creierul să compenseze de-a lungul timpului, conducând la modificările genelor legate de sistemul imunitar. De fapt, creierele persoanelor cu schizofrenie şi cu demenţă de tip Alzheimer manifestă de asemenea o expresie mai înaltă a genelor imunitare.
Nu toate eşantioanele din creierele cu autism au indicat diferenţe în M12 şi M16, observă acesta, dar acelea cu expresie atenuată a M12 indică de asemenea o expresie mai înaltă a genelor M16. „Acest lucru sugerează că există o conexiune între cele două procese“, spune el.
Alţi cercetători observă, totuşi, că această abordare nu surprinde neapărat modificări în dezvoltarea timpurie. Ţesutul folosit în acest studiu a fost prelevat de la indivizi cu vârste cuprinse între 2 şi 81 de ani, însă în mare parte a provenit de la adulţi.
„Ştim că autismul este o tulburare în dezvoltare, deci trebuie să studiem creierul aflat în dezvoltare“, observă Manuel Graeber, profesor la Institutul de Cercetare a Creierului şi Minţii de la Universitatea din Sydney, Australia. Dar ţesutul postmortem este o resursă limitată. „Mai mult decât orice, cred că ceea ce demonstrează acest studiu este nevoia de bănci cerebrale mai multe şi mai bune“, spune Graeber.
Echipa lui Geschwind analizează expresia genelor candidate la autism în celule ale trunchiului cerebral prelevate din creiere de fetuşi umani. „Aceasta ar putea oferi o altă serie de indicii despre alterările foarte timpurii ale creierului“, spune Geschwind.
